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Ignorando las respuestas inmunológicas no avanzaremos en la lucha contra el cáncer. Ésa podría ser una de las conclusiones de la conferencia del bioquímico Guido Kroemer, un «maestro de la biomedicina» y el científico más citado de Europa en su área de investigación, tal y como lo definió su colega de la Universidad de Oviedo Carlos López Otín.
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Kroemer reunió a centenares de personas ayer en la capital asturiana, convocadas por la Fundación Alimerka. Habló de vacunas, de antibióticos, de quimioterapias y, por supuesto, de cánceres, y recordó que «podemos predecir a través del análisis inmunológico la respuesta de los pacientes a nivel clínico» frente a la enfermedad.
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De la quimioterapia sabemos mucho. Sabemos -explicó- que hay tumores vulnerables a ella y otros, sin embargo, resistentes. Y un tercer escenario: éxitos iniciales con el tratamiento y recaídas posteriores. Sabemos que la intensificación del tratamiento puede tener «efectos desastrosos», y que las terapias combinadas apuntan mayores éxitos. Otra verdad comprobada y comprobable: en la mayoría de los casos la quimioterapia después de la cirugía da mejores resultados que la de antes de pasar por el quirófano.
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«Siempre se pensó que el dilema era encontrar el agente terapéutico idóneo para matar las células cancerosas. Pero la cosa no es tan fácil, hay que contar con el sistema inmunológico, porque la importancia de la respuesta inmune es grandísima», explicó el investigador del Instituto Gustave Roussy, de Francia, y presidente de la Organización Europea de Muerte Celular.
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APOPTOSIS. MUERTE CELULAR PROGRAMADA
(Jardín botánico de Gijón)
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Precisamente la muerte celular, esa capacidad asombrosa de nuestras células para «suicidarse» cuando perciben la cercanía de su degradación, fue uno de los argumentos de la charla. La muerte celular nos llega de fábrica, programada, pero requiere ayuda. Kroemer puso un ejemplo, los glucósidos cardiacos, medicamentos que sirven para estimular el ritmo cardíaco y controlar las arritmias, se han mostrado especialmente eficaces para estimular la muerte celular «y mejorar la esperanza de vida de los pacientes con cáncer».
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En esta lucha contra la enfermedad «sólo conocemos la punta del iceberg», añadió, pero se avanza.
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El catedrático de Bioquímica Carlos López-Otín hizo hincapié en que Kroemer, que tiene la nacionalidad española junto a la austriaca, «ha hecho contribuciones que cambiaron el rumbo de la ciencia». La más importante, a su juicio, «demostrar que la muerte celular, un proceso tan sutil e importante, está modulada no por el núcleo de las células, sino por las mitocondrias».
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Entre el laboratorio de López Otín en el IUOPA y el de Guido Kroemer, en Francia, hay un nexo de unión, el asturiano Guillermo Mariño, que lleva casi tres años de estancia en el Gustave Roussy. Al final de la charla hubo un coloquio moderado por la oncóloga del HUCA Yolanda Fernández.
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Chicago / Oviedo, Europa Press / P. Á.
Un estudio del grupo cooperativo español para el Tratamiento de Tumores Digestivos (TTD) puede abrir una vía en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, ya que se ha conseguido prolongar la supervivencia de estos pacientes utilizando un anticuerpo monoclonal como terapia de mantenimiento en lugar de quimioterapia, según los resultados presentados en la reunión anual de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO).
Actualmente, en estos pacientes suele utilizarse la quimioterapia en combinación con terapias biológicas hasta que el tumor comienza a crecer. Sin embargo, en este estudio independiente, en el que han participado 56 hospitales españoles y 470 pacientes, se pretendía comprobar la eficacia de fijar unas «vacaciones de quimioterapia» y continuar sólo con una terapia biológica hasta la progresión de la enfermedad. Según explicó el jefe de Oncología Médica del Hospital Clínico San Carlos de Madrid y uno de los coordinadores del estudio, Eduardo Díaz-Rubio, «es la primera vez que se utiliza una terapia biológica como mantenimiento, ya que la opción siempre había sido continuar con la quimioterapia».
Entre tanto, el Hospital Central de Asturias acoge hoy el primer Simposium sobre la Unidad Multidisciplinar del Cáncer de Mama. Se analizarán el papel de estas unidades en la atención integral de la enfermedad y los avances registrados en el tratamiento del cáncer de mama. La doctora Yolanda Fernández es la coordinadora de la citada unidad multidisciplinar del Hospital Central.
eXtemporánea 
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El investigador Kroemer cuestiona la quimioterapia en dosis altas como tratamiento contra el cáncer
Así lo ha señalado en declaraciones a los medios, antes de ofrecer su conferencia ‘Fracasos y éxitos de la quimioterapia anticancerosa’, en el Hotel de La Reconquista de Oviedo.
Kroemer se ha referido a los «intentos del pasado de intensificación de dosis (de quimioterapia), que tuvieron un efecto deleznable en el sistema inmune». «Ahora», ha aclarado, «se han adaptado los tratamientos, y en la mayoría de los casos sobre todo no hay una mayor inmunosupresión».
No obstante, su intención es «discutir hoy en día las razones que llevan al fracaso o éxito de la terapia anticancerosa», pues «estamos un panorama mixto, donde se observan casos desesperados y casos de curación».
El investigador tiene claro que «no hay solo un tipo de cáncer», y que «cada individuo enfermo tiene una enfermedad distinta». Hay por tanto que «evaluar el perfil molecular y celular del cáncer, su composición, la respuesta inmunológica del huésped contra su tumor, que es la lucha del individuo contra su enfermedad, y este conjunto de factores determina si es necesaria una terapia y de qué tipo».
Preguntado por su recomendación a una persona que padezca un tumor, Kroemer cree que «no hay solución fácil». «Se tiene que adaptar a cada uno y a cada tipo de tumor, en función de la edad del paciente, de la antigüedad de la lesión, de su avance, y de su perfil molecular», ha concluido.
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EDUARDO GARCÍA Tenemos un sistema inmunológico que es un arma defensiva casi perfecta. El «casi», sin embargo, nos pierde. Escuchar a Guido Kroemer (Leer, Alemania, 1961), investigador del Instituto Gustave Roussy, en Villejuif, muy cerca de París, cuando explica los mecanismos de aparición del cáncer y la lucha biológica que desencadena, es como escuchar un relato de aventuras. En el sistema inmunológico están algunos de los secretos y estrategias de la lucha contra el cáncer. Reactivar el control inmunológico es la clave para lograr el éxito a largo plazo -hablamos de lustros- de las terapias. Sobre su funcionamiento, Kroemer asegura que, «por una parte, nos defiende contra los invasores microbiológicos, y por otra nos ofrece equilibrio endógeno en nuestros tejidos y es capaz de eliminar células viejas o cancerosas, sobre todo en una primera fase. Es un arma sofisticada que lucha continuamente contra la tendencia natural de degradación de nuestras células».
El reto para las células cancerosas es «escaparse» del sistema inmunitario, que está alerta. Y lo consiguen «perdiendo las características que las hacen reconocibles, es como una especie de disfraz», señala Guido Kroemer.
El científico (con nacionalidades austriaca y española) logró demostrar junto con los investigadores Carlos López-Otín, Guillermo Mariño y Antonio Fueyo cómo el sistema inmune logra detectar una alteración genética llamada tetraploidización que surge en las primeras etapas del cáncer, lo que podría facilitar estrategias para impedir la propagación de las células malignas. Lo normal, explica, es que el sistema inmunológico ataque y elimine esas células, «y sólo en un porcentaje pequeño de casos las cosas no van bien». Hay divisiones de células en nuestro cuerpo tantas como estrellas en el cielo. Cada célula cancerosa acumula miles de mutaciones y cada división conlleva un riesgo, pero lo cierto es que los tumores no son en el Primer Mundo la primera causa de muerte. «El fallo es una excepción».
Los seres humanos no lo tenemos nada fácil con el cáncer, pero por fortuna los tumores tampoco con sus potenciales víctimas, o sea, nosotros. La muerte celular programada, de la que Guido Kroemer es toda una referencia, es un «mecanismo de reparación y suicidio», abortar el peligro antes de que sea demasiado tarde. Lo del suicidio no es otra licencia poética, sino un increíble resultado de equilibrio molecular, un sistema de «control endógeno» que responde a los más puros principios darwinianos: se seleccionan las células que pueden sobrevivir en un ambiente hostil.
«Cuando pensamos que se sobrepasa la última frontera del conocimiento nos topamos inevitablemente con otra, es cierto. Del cáncer lo ignoramos casi todo, así de claro. Sé que no es lo que quieren oír las personas afectadas, pero en todo caso hay que decirles también que vivimos avances importantísimos, sobre todo con tumores como el de mama o el colorrectal.
La quimioterapia no es sólo un bombardeo interno que acaba generando malestar en el paciente, sino un proceso terapéutico mucho más sutil porque «ayuda a rearmarse al organismo» a través de una estrategia muy clara y con un objetivo: que la célula cancerosa se vuelva reconocible, es decir, que pierda aquel «disfraz» del que hablábamos y con el que puede escabullirse con su peligrosa carga.
Cada persona tiene unas características inmunológicas diferentes, «pero también es verdad que cada persona tiene un tipo de cáncer diferente». Por eso es tan importante personalizar las características del tratamiento.
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A research career. A perspective on writing and publishing. Interview with Prof. Guido Kroemer.
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Guido Kroemer. Bioquímico, dirige en París el Instituto Europeo para la Investigación de la Patología Celular
«El investigador excelente es una combinación de impaciencia, insatisfacción e inseguridad»
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El científico Guido Kroemer sería una estrella de las redes sociales si las 45.000 veces que uno de sus trabajos ha sido citado por alguno de sus colegas equivaliese a seguidores de Twitter o amigos de Facebook. En las medidas estadísticas que se emplean para evaluar la actividad investigadora, esas referencias lo colocan entre los científicos con mayor productividad y de mayor impacto. Dirige en París el Instituto Europeo de Investigación de Patología y su trabajo se centra ahora en el estudio del sistema inmunológico como avanzadilla contra el cáncer antes de que lleguen los refuerzos de la quimioterapia o la radioterapia. De ello habló en Oviedo, invitado por la Fundación Alimerka, y en compañía de su colega Carlos López Otín.
La biografía de Kroemer lo convierte en modelo de hombre europeo: nació en Alemania (Leer, 1961), vivió hasta los cuatro años en España y luego en Austria, donde se formó como médico; se especializó en Biología Molecular en la Universidad Autónoma de Madrid y trabaja en Francia; tiene nacionalidad hispano-austriaca y se maneja, con humor, en cinco idiomas.
Existen diferentes tipos de células. Algunas nos acompañan toda la vida, como las neuronas y las células del corazón, los miocardiocitos. Estas células lo ideal es que no se mueran nunca hasta que nosotros pasemos a otra vida. La mayoría de las células, sin embargo, se renueva constantemente por división celular: de una célula nacen dos y para mantener el equilibrio una de ellas más tarde tiene que desaparecer. Esto se lleva a cabo a través de mecanismos que en cierta forma están programados. Esta programación consiste en que la propia célula detecta su deterioro, su agotamiento, y activa un programa de enzimas destructivas que la digieren desde el interior, es una especie de suicidio. También existe un sistema que vigila las células desde el exterior. El sistema inmunológico está capacitado para la eliminación de células disfuncionales.
No hay que confundir la muerte de un individuo con la muerte de las células. La muerte celular es necesaria para la vida del individuo porque si se «olvida» de morir o inactiva la programación de su muerte y se esconde del sistema inmunitario, entonces se puede convertir en una célula maligna, una célula tumoral que pone en peligro la supervivencia de la persona. Así que estudiar la muerte de la célula es una ciencia alegre.
Es uno de los mecanismos de la vida. Cada segundo mueren más de un millón de células de nuestro cuerpo sin que lo sintamos, sencillamente para mantener el equilibrio. Esta muerte celular no tiene consecuencias nefastas ni va acompañada de ninguna inflamación ni de ningún dolor. Tampoco dejan residuos en los tejidos porque las células que mueren se eliminan perfectamente. Cuando se mira por el microscopio, nuestro cuerpo se parece a un cementerio de células.
La célula cancerosa acumula cambios genéticos y epigenéticos. Una de sus características es la supresión, al menos parcial, de la tendencia a morirse. Pasar de un estadio normal a uno maligno implica un estrés celular y un comportamiento de la célula distinto del que tendría si desarrollara su programa. La célula escapa a la arquitectura del tejido que en condiciones normales proporciona los factores de crecimiento, la nutrición y el oxígenos necesarios para su supervivencia. Una vez que la célula se escapa a esa arquitectura pierde esos contactos, pierde la oxigenación y la alimentación. La radioterapia y la quimioterapia están diseñadas para matar las células activando su mecanismo de autodestrucción. A veces actúan sobre las que ya han reducido esa tendencia a autodestruirse, lo que explica que muchos cánceres sean resistentes a la terapia.
Más bien diría que creemos conocer. La apoptosis es un tipo de muerte celular programada de la que empezamos a hablar hace una treintena de años. Sus mecanismos los conocemos desde finales de los año noventa del siglo pasado, es decir, unos quince años. El conocimiento de los pormenores de su regulación, su inducción y supresión ha llevado al desarrollo experimental de unos fármacos que pueden subvertir la represión de la muerte celular y facilitar la eficacia de la quimioterapia. Estos medicamentos están en ensayo químico y en evaluación preliminar antes de su posible comercialización.
Se calcula que entre un descubrimiento y su aplicación pasan treinta años, es decir, una generación.
Hay que matizar que el cáncer es un grupo heterogéneo de enfermedades múltiples, cada cáncer es diferente y no se puede hacer una aseveración global. Determinados tipos de cáncer, como la leucemia infantil, se curan casi siempre. Hay grandes avances en la detección, cirugías menos invasivas y las quimioterapias no demasiado tóxicas con las que se completa el tratamiento posoperatorio han salvado millones de años de vida en el mundo. También hay otros casos, como el cáncer pulmón o el de páncreas, en los que los avances han sido menores y las curvas de mortalidad no han cambiado en los últimos treinta años.
Porque es una biología muy diferente en cada uno de los casos.
Hay un aumento ligero de la incidencia del cáncer debido sobre todo al envejecimiento de la población. La edad avanzada es el mayor factor de riesgo de la enfermedad cancerosa. Y no lo es tanto la contaminación industrial o ambiental, que no ha incrementado la incidencia de la enfermedad. En países como Estados Unidos el problema es la obesidad, que conlleva un factor de riesgo para los cánceres colorrectal y hepático.
Hay varios tipos de armonía: molecular, bioquímica, celular? Una de las cosas que me interesan particularmente es la capacidad de la inmunovigilancia. El cuerpo es capaz de luchar contra su propio tumor a través de la respuesta inmune. En algunos tipos de cáncer, como el colorrectal y el de mama, esa lucha del sistema inmunitario determina la suerte del paciente y anticipa la eficacia del tratamiento.
Siempre ha habido relatos episódicos de cánceres que se desaparecían espontáneamente, una especie de milagro que la ciencia moderna explica a través de la acción de mecanismos inmunológicos.
Ocurre con algún cáncer de próstata en personas de edad, que evoluciona tan lentamente que la terapia puede ser peor que la espera de una evolución espontánea. Se sospecha que cada día en nuestro cuerpo se generan varios cánceres indetectables que desaparecen por la acción de los propios mecanismos de regulación. En el momento en que un cáncer provoca síntomas o es visible hay que retirar el tumor, que a veces puede hacerse con una sencilla intervención de cirugía ambulatoria y evitar así el avance de la enfermedad.
Empecé mi carrera científica como inmunólogo, luego me interesé por la biología celular y sus derivaciones patológicas, y cerré el círculo interesándome por la inmunología antitumoral.
En los años noventa la frontera de la ciencia era el genoma humano y se pensaba que una vez al descubierto se iban a resolver todos los problemas de la biología. Pero, como ocurre siempre, cada vez que se alcanza una frontera surge otra y se multiplican las preguntas. Ahora sabemos, por ejemplo, que no basta con la secuenciación del genoma de un individuo porque hay una variabilidad genética débil pero significativa entre sus células. La célula cancerosa muestra decenas, cientos y a veces miles de mutaciones funcionales que coinciden para componer el fenotipo y la particularidad morfológica y funcional de un tumor. Por ello sería una simplificación decir que todo es genética, porque la mayor parte de los mecanismos de regulación tiene lugar a nivel posgenético.
Hay una serie de defectos de carácter que en la población general se consideraría como tales y que hacen un investigador excelente. Más allá de una curiosidad enfermiza se necesita una combinación de impaciencia, insatisfacción e inseguridad. Impaciencia porque las cosas no avanzan al ritmo que uno desea, inseguridad porque hay que dudar cada minuto de la hipótesis de trabajo. La diferencia entre un científico y un político es que el primero duda y el segundo parece que tiene una certeza. Y la insatisfacción porque quieres saberlo todo, lo cual es imposible.
Es una equivocación absoluta recortar en educación e investigación. La formación de inteligencia colectiva se obtiene a través de la educación y el desarrollo de nuevas tecnologías, su asimilación y su utilización para conseguir una mayor competitividad.
Todo lo contrario. Hay una clarividencia de los políticos, que van a invertir más en educación e investigación para no perder el tren de la modernidad.
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